本研究では,合成副腎脂質ホルモンの一つであるデキサメサゾン(Dex)の骨芽細胞分化に対する影響とその分子機構について解析を行った。 ..
D/S 第Ⅲ臨床病期で骨融解病変を有する患者に，化学療法に加えてパミドロネート90 mg を4 週毎に9 回にわたり点滴静注した群では，骨関連事象の出現頻度はプラセボ群の41％に対し24％にまで低下した。骨痛の減少も得られ，進行期骨髄腫患者においてQOL の改善効果が示された。さらに，第Ⅲ臨床病期で骨融解病変を有する患者に，化学療法に加えてパミドロネート90 mg を4 週毎に21 回点滴静注した長期観察において，21 カ月の時点での高Ca 血症を除く骨関連事象の出現割合は，プラセボ群の51％に対しパミドロネート群では38％と低値であった。次いで，骨病変を有する第Ⅲ臨床病期の骨髄腫と乳癌患者に対し，3～4 週毎12 カ月間の投与でゾレドロン酸4 mg の15 分静脈内投与がパミドロネートの90 mg の2 時間点滴静注と同等の臨床効果を示すことが報告された。また，25 カ月間の投与でゾレドロン酸4 mg の15 分静脈内投与は，パミドロネート90 mg の2 時間点滴静注と同様の臨床効果を示し，腎障害出現等の安全性に問題はなく忍容性が確認された。ゾレドロン酸群ではパミドロネート群に比べ骨関連事象の出現が16％減少しており，ゾレドロン酸の有用性が確認された。
デキサメタゾンは脂肪生成能を増強することにより分化のために脂肪細胞前駆細胞をプライムする【JST・京大機械翻訳】 ..
再発・難治例に対する新規薬剤としてボルテゾミブ（BOR），サリドマイド（THAL），レナリドミド（LEN）が使用されている。これらの新規薬剤は，単剤療法よりもデキサメタゾン（DEX）との併用療法として用いられ，高い奏効割合が報告されてきた。さらに，欧米ではこれらの新規薬剤とシクロホスファミド（CPA）やpegylated liposomal doxorubicin（PLD）などとの併用も試みられており，より高い奏効割合が得られている。
再発・難治性骨髄腫患者に対する新規薬剤療法は大量デキサメタゾン療法に比べて生存期間を延長させるか
本研究の目的は、ドキシサイクリンおよびデキサメタゾンを添加したコラーゲン膜が、骨芽細胞の増殖および分化に及ぼす影響を評価することであった。
初発症候性骨髄腫患者に対するデキサメタゾン（DEX）投与量の比較は，レナリドミド（LEN）に大量DEX 療法と少量療法を併用したECOG E4A03 試験で行われた。LEN は25 mg を21 日間経口投与し，1 週間休薬した。大量DEX 療法では，従来通り40 mg を第1～4 日，第9～12 日，第17～20 日に投与し，少量療法では，40 mg を第1，8，15，22 日に投与した。そこで，1 カ月のDEX 総投与量は1/3 となる。1 年の中間解析時点で，少量療法の生存割合は96％で，大量療法群の87％に比して有意に良好であった。特に，65 歳以上の高齢者では，少量療法の94％は，大量療法の83％に比し有意に良好であった。これは，大量療法群では感染症を中心とした有害事象による死亡が多かったことによる。また，移植非適応例に対するMP 療法（MEL, PSL）とTD 療法（THAL，DEX）のランダム化比較試験の結果が報告されている。MP 療法では，MEL 0.25 mg/kg，PSL 2 mg/kg の4 日間投与を28～42 日サイクルで投与した。TD 療法では，THAL 200 mg 連日，DEX 40 mg の第1～4 日，15～18 日投与を28 日サイクルで投与した。TD 療法の全奏効割合は，MP 療法に比し有意に高かったが（68％ vs 50％），無増悪生存期間（PFS）は同等で，全生存期間（OS）は有意に短かった（41.5 カ月 vs 49.4 カ月）。これは有害事象がTD 群で有意に多く，特に75 歳以上の高齢者で発現頻度が高かったためである。以上より，高齢多発性骨髄腫患者には少量DEX 療法が推奨される。
高齢骨髄腫患者にデキサメタゾンを投与する場合は少量投与法が推奨されるか
芽細胞に分化させることが可能である。我々はこれまでに、ラットやラビットな ..
多発性骨髄腫に対してMP 療法（MEL, PSL）を中心とした初回寛解導入療法で30～80％の症例に部分寛解以上の奏効が得られるが，奏効後，M 蛋白が下がり止まって安定化（最大奏効時のM 蛋白量からの増減が25％以内に留まる状態が3 カ月以上持続し，その間臓器障害の進行を認めないことをプラトーという）した症例も早晩再発・再増悪する。そこで，プラトー症例に対して治療を継続した場合と，中断して再発・再増悪時に再開した場合では，どちらが生存期間延長に寄与するかは重要である。MRC（Medical Research Council）の報告では，MP 療法およびMP＋ビンクリスチン（VCR）療法により寛解導入療法を受けた268 例中，226 例がプラトーに達した。これらを治療中止群111 例と継続群115 例に無作為割り付けし生存期間を比較したが，有意差は認めなかった。また，カナダの報告では，MP 療法後にプラトーに達した185 例を治療中止群92 例と継続群93 例に無作為割り付けしたが，それぞれの生存期間中央値は51 カ月と46 カ月で有意差は認めなかった。また，アルキル化剤による治療は，二次発がん，特に急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群をきたすことがある。その発がん率はアルキル化剤の投与期間に相関するとの報告もある。これらの結果より，プラトー到達後の化学療法の継続は推奨できない。
移植適応患者で，自家移植後に新規薬剤による地固め療法，維持療法を行うことで，完全奏効（CR）の獲得や，無増悪生存期間（PFS）の延長が期待できる。自家移植後のサリドマイド（THAL）による地固め・維持療法の第Ⅲ相試験が5 つ報告されている。IFM9902 試験では，THAL 群がプラセボ群に対して無イベント生存期間（3 年EFS：52％ vs 36％），全生存期間 （4 年OS：87％ vs 77％）ともに優れていた。しかし，その効果は最良部分奏効（VGPR）に達していない症例においてのみ認められ，THAL が地固め療法的な役割を果たしていると考えられる。MRC Myeloma IX 試験でも同様の結果であるがOS に差はみられていない。ALLGMM6 試験では12 カ月のTHAL/PSL とPSL 単独との比較で，3 年EFS（42％ vs 23％），OS（86％ vs 75％）ともにTHAL 群が優れていた。TT2 試験では寛解導入から継続的にTHAL が投与されているが，EFS はTHAL 群が優れ，8 年OS はTHAL 群が優れる傾向がみられた（57％ vs 44％）。HOVON 試験でもPFS はTHAL 群が優れる（34 カ月vs 25 カ月）がOS では有意差はみられなかった（73 カ月vs 60 カ月）。いずれの試験でもTHAL の長期投与による副作用として末梢神経障害が中止理由の一つとなっており，NCCN ガイドラインではcategory 1 として推奨しているが，必ずしも広く受け入れられる状況ではない。
ニンジン抽出物は通常培地とインスリン添加培地においては前駆脂肪綱胞の分化促進作用を示すが、デキサメタゾン等添加培地では分化阻害作用を示す。
シングル移植とタンデム移植を比較した5 つの臨床試験が報告されているが，全生存期間（OS）でタンデム移植が優れていたのはIFM94 試験のみである。一方，無イベント生存期間（EFS）は4 つの試験でタンデム移植が優れていた。特に，初回移植で最良部分奏効（VGPR）（M 蛋白の減少90％以下）（IFM94 試験）あるいはnear CR に到達しなかった症例（Bologna96 試験）でタンデム移植の有用性が明らかにされた。2 回目の自家移植の時期については3 カ月程度をめどに実施されることが多い。一方，5 つの比較試験のメタアナリシスでは，無イベント生存期間はタンデム移植で優れていた（HR＝0.79）が，後に撤回されたチュニジアからの報告を含む6 つの比較試験のメタアナリシスでは，タンデム移植で2 回目の移植における治療関連死亡はHR＝1.71 と高くなることが示された。したがって，初回移植後VGPR 非到達例においてはタンデム移植を考慮してよいが，新規薬剤が使用可能となった現在ではタンデム移植の有用性は低下している。
65 歳未満の初発例を対象としたフランスのランダム化試験では，VAD 療法（VCR, DXR, DEX）による寛解導入後メルファラン（MEL）200 mg/m2 （MEL200）群とMEL 140 mg/m2＋全身照射（8 Gy）群に割り付けられている。結果として，完全奏効（CR）割合は両群で有意差はみられなかった（35％ vs 29％）がCR＋最良部分奏効（VGPR）割合はMEL200 群で良好な結果であった（55％ vs 43％，p＝0.06）。各群20.5 カ月と20 カ月の観察期間で，45 カ月後の全生存割合（OS）は65.8％と45.5％でMEL200 群が優位に優れていた（p＝0.05）。一方，無イベント生存期間（EFS）はそれぞれ20.5 カ月と20 カ月で有意差はみられなかった。好中球減少，血小板減少，入院期間，静脈内抗生剤投与期間はいずれもMEL200 群で短く（p＜0.001），血小板および赤血球輸血はいずれもMEL200 群で少なかった（p＜0.001）。口内炎（grade 3～4）もMEL200 群で有意に少なかった（30％ vs 51％，p＜0.001）。以上より，MEL 200 mg/m2 が移植前処置として推奨される。
ロファージに分化する段階、マクロファージの貪食能、細胞障害作用 ..
タイのタウジャオ（みそ様発酵食品）、醤油、腐乳、日本の味噌などの大豆発酵食品に含まれる物質1－メチル－1,2,3,4－テトラヒドロ－β－カルボリン－3－カルボン酸（MTCA）は、脂肪細胞への分化を抑制する。MTCAの含量を定量することにより脂肪細胞への分化抑制活性を推定することができる。
[PDF] 脂肪細胞分化/ 維持試薬 AdipoInducer Reagent (for animal cell)
65 歳未満で重要臓器機能の保持されている初発骨髄腫患者に対しては，効果が迅速で深い奏効を期待でき，かつ自家造血幹細胞採取効率に悪影響を与えない導入療法を施行（，）後，自家造血幹細胞移植を併用した大量MEL 療法を実施することが推奨される（，，，）。移植適応患者に対する導入療法としてMEL などのアルキル化剤やレナリドミド（LEN）の長期投与を施行すると，造血幹細胞採取効率の低下につながることが知られており注意が必要である。推奨導入療法としては，高い奏効割合が期待できるボルテゾミブ（BOR）とデキサメタゾン（DEX）併用の導入療法（BD 療法）があり，3～4 コース施行後に自家末梢血幹細胞採取と保存を行う。より高い効果を期待できる導入療法として，新規薬剤を含む3 剤併用療法であるCBD 療法［BD＋シクロホスファミド（CPA）］やBAD 療法［BD＋ドキソルビシン（DXR）］があるが，同時に毒性も増強することに留意すべきである。腎障害を伴っていてもBOR は使用しやすい薬剤である。しかし，肺の間質影や末梢神経障害が存在する場合などのBOR による毒性が懸念される場合には，これまで標準的に用いられたVAD 療法（VCR, DXR, DEX）や大量DEX 療法（high-dose dexamethason：HDD）なども選択肢となる。自家末梢血造血幹細胞は，G-CSF 単独またはCPA 大量療法にG-CSF を併用して採取し，CD34 陽性細胞で2×106 個/患者体重（kg）以上の造血幹細胞を得ることを目標とし凍結保存しておく。大量MEL 療法は通常200 mg/m2 を2 日間に分けて投与するが，腎障害がある場合には70％に減量する。2 日目の大量MEL 投与の翌々日に凍結しておいた自家末梢血造血幹細胞を急速解凍して輸注する。早期からの新規薬剤の使用により大量MEL 療法を行うことなく同等の無増悪生存期間が得られるかどうかの臨床試験が複数行われているが，それらの結果が明らかになるまでは大量MEL 療法が65 歳未満の患者に対する標準治療である。1 回目の移植後の効果が最良部分奏効（VGPR）未満の患者においては，2 回目の移植（タンデム移植）を実施することで無増悪生存期間（PFS）や全生存期間（OS）の延長効果が得られることが示されている（，）。しかし最近の欧米の臨床試験では，1 回目の移植後の地固め療法や維持療法として新規薬剤が使用されており，PFS の延長効果に加えて，一部の臨床試験においてはOS の延長効果も示されている（，）。しかし，いずれの薬剤を用いた場合も至適投与法（投与量，投与レジメンや投与期間など）は確立されておらず，臨床試験での実施が望ましい。したがって，日常臨床においての地固め療法や維持療法は，薬剤耐性化や二次がんの発症を含めた有害事象のリスクと患者利益，そして医療経済的な側面をよく考えて実施するかどうかを決定する必要がある。さらに治癒を目指して，自家造血幹細胞移植後に骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植（ミニ移植）を実施する戦略も試みられているが，現段階では研究的治療の域を出ず，臨床試験としての実施が推奨される（）。
1． 分化培地を用意する。（増殖培地 10 ml に対して添加試薬（1）インシュリン
本稿で紹介した当研究室の成果は、大阪大学大学院薬学研究科分子生物学分野ならびに医薬基盤研究所幹細胞制御プロジェクト、肝細胞分化誘導プロジェクトの職員・学生の方々の協力によって得られたものであり、ここに感謝の意を表します。また、掲載の機会をご提供くださった静岡大学の塩尻信義先生に御礼申し上げます。
骨芽細胞分化におけるBMP-2とDexamethasoneの影響
2010, Plant Phyisol)。この誘導システムを用いて、DEXと同時にタンパク質阻害剤であるシクロヘキシミドを処理することで、VND7により直接発現が制御される遺伝子の探索を行った。その結果、35SプロモーターによるVND7過剰発現体において発現が上昇する300の遺伝子のうち、63の遺伝子がVND7により直接制御されることが明らかとなった。それらの中には、転写因子の他、二次細胞壁形成やプログラム細胞死など道管要素分化に関わる遺伝子が含まれていた（図１）。プログラム細胞死に関与するXCP1について詳細な解析を行ったところ、プロモーターの約140 bpの領域がVND7による発現制御に重要であること、さらにその領域中には少なくとも2カ所 VND7が結合することが明らかとなった。これらの結果より、VND7は道管要素の分化過程において下流の転写因子を介した発現制御だけでなく、多くの遺伝子について直接発現を制御していることが明らかとなった。
骨芽細胞分化におけるBMP-2とDexamethasoneの影響
ヒトES/iPS細胞由来の肝幹前駆細胞の維持・増幅技術は開発されたが、実際に創薬や再生医療に応用する場合はまだ課題が存在する。創薬に応用する際には、現在の創薬で使用されているヒト初代培養肝細胞に匹敵した肝機能（薬物代謝能など）を有する肝細胞へ分化誘導する技術の開発が急務である。再生医療に応用する際には、GMP基準に準じた培養法で肝幹前駆細胞や肝細胞を分化誘導・維持する必要がある。また、安全性を評価するために未分化細胞の残存率なども正確に評価することが必須である。これらの課題が一つ一つ克服され、ヒトES/iPS細胞由来肝細胞が産業応用されることを期待する。
3T3-L1細胞からAdipocyte-like細胞への分化誘導
エムプリシティは、細胞表面の糖タンパク質であるSignaling Lymphocyte Activation Molecule Family member 7（SLAMF7）を特異的に標的とする免疫賦活抗体です。SLAMF7は、細胞遺伝学的異常に関係なく、骨髄腫細胞に発現します。また、ナチュラルキラー細胞や形質細胞、より低いレベルでは、造血系の分化細胞における特定の免疫細胞サブセット上にも発現します。
[PDF] 学位論文 間葉系幹細胞から骨芽細胞への分化段階に ..
2005, Genes Dev）。また、VND7をグルココルチコイドレセプタードメインと融合させることで、デキサメタゾン（DEX）依存的に道管分化を効率的に誘導可能なシステムを構築した(Yamaguchi et al.
を添加して骨芽細胞に分化誘導。 分化誘導初期（3日）にて骨芽細胞
骨の孤立性形質細胞腫や髄外形質細胞腫に対しては，40～50 Gy（20～25 分割）の局所放射線照射を行った後に無治療経過観察し，症候性骨髄腫に移行した場合にはじめて全身化学療法を考慮する。アジュバント療法としての化学療法は推奨されない（，）。なお多発性形質細胞腫に対しては，症候性骨髄腫と同様の治療方針が選択される。
[PDF] 脂肪前駆細胞の分化と脂肪生成を抑制する 薬用植物中のフラボノイド
肝幹前駆細胞は肝細胞と胆管上皮細胞への分化能を有することが知られているため、ラミニン111上で複製した肝幹前駆細胞の二分化能を評価した[10]。肝幹前駆細胞をマトリゲル上で、HGF、oncostatin M（OsM）、dexamethasoneを含む培地で分化誘導したところ、CYP3A4、α-1 antitrypsin（αAT）、ALBなどを発現した肝細胞が観察され、約80%以上の細胞がasialoglycoprotein receptor 1（成熟肝細胞のマーカー）陽性であった。また、ヒト初代培養肝細胞（播種後48時間）に近いALBや尿素産生能を有していた。一方、肝幹前駆細胞をコラーゲンゲルを用いて、EGF、insulin-like growth factor 2を含む培地で分化誘導したところ、CK19などを発現した胆管上皮細胞に分化した。さらに、四塩化炭素を用いて肝障害を引き起こした免疫不全マウスに肝幹前駆細胞を移植することによって、ホスト肝臓にヒトALB陽性肝細胞が観察された。以上のことから、ラミニン111上で複製された肝幹前駆細胞は二分化能を有しており、マウス肝臓に生着できることが示された[10]。
なお、ヒトES/iPS細胞由来肝幹前駆細胞の維持・増幅に関する報告は複数あり、Zhaoらは、ヒトES細胞由来肝幹前駆細胞をN-cadherinの発現を指標にソートしたのち、STO細胞上でEGFなどの液性因子を用いて肝幹前駆細胞を複製できることを報告した[11]。また、YanagidaらはCD13強陽性・CD133陽性のヒトiPS細胞由来肝幹前駆細胞をソートしたのち、マウス胎児繊維芽細胞上でALK阻害剤（A-83-01）、ROCK阻害剤（Y27632）、HGF、EGFを含む培地で肝幹前駆細胞が維持できることを報告した[12]。しかしながら、いずれの報告においても肝幹前駆細胞の維持・増幅にフィーダー細胞を必要としていた。我々のラミニン111を用いた肝幹前駆細胞の培養法ではフィーダー細胞を用いないため、再生医療への応用も期待される。本稿にて紹介したヒトES/iPS細胞由来肝幹前駆細胞をはじめとするヒトES/iPS細胞から肝細胞への分化における中間細胞とその特性を表１にまとめた。