急性影響評価及び亜慢性影響評価実験を実施した結果、血液－脳関門（BBB）透過性 ..


血液脳関門とは，循環血液と脳実質との間に存在する，物質の移行の制限を表す概念であり，広義には次の三つの現象が含まれている。（1）血液中の極性物質の脳実質への拡散は非常に大きな制限を受けている。その結果として脳内の細胞間液の組成が一定に保たれており，複雑に結合しあい精妙な統合を受けている脳内の神経回路が正常に機能することができる。狭義には血液脳関門という場合，この現象を指していることが多い。（2）脳実質内の細胞の生存維持・機能発現に必要な物質は選択的に血液から脳実質内へと取り込まれ，不要，有害な物質は選択的に脳実質から血液に排出される（詳しくは後述IVを参照されたい）。（3）血液と脳実質との境界にある脳内毛細血管内皮細胞で，血液中のあるいは脳実質中の物質の一部分は代謝され両者の間での移行が大きく制限されている。この代表的なものとしてはL-DOPA （ジヒドロキシフェニルアラニン）がある。血液中のL-DOPAは，後述する内皮細胞管腔側にある中性アミノ酸輸送系によって内皮細胞内に取り込まれる1）が，そこに存在する芳香族-L-アミノ酸デカルボキシラーゼによって細胞膜を通過しにくいドパミンに代謝され2-5），その脳内移行は制限される。内皮細胞内にはモノアミンオキシダーゼも存在するので，ドパミンはさらに酸化，不活化される4-6）。逆に神経細胞の活動によって脳内細胞外液中に放出されたドパミンが内皮細胞に取り込まれ，これらの酵素によって不活化される可能性もある。


大脳（脳脊髄）には、血液脳関門（BBB/blood-brain barrier）という関所がある。 ..

アストロサイトは、毛細血管の周囲にヒトデのように腕を伸ばして取り付き、不要物と必要物を選別してから、神経細胞に酸素と栄養分を送り込んでいます。その結果、脳内には、この商品は折り紙つきですと認められた物質しか流通しないことになります。

血液脳関門（blood brain barrier；BBB）は、脳の血管と脳の組織との物質の行き来を制限する関所の役割を果たしている器官です。関門というと開閉する門をイメージする人もいると思いますが、脳の毛細血管の内壁を覆っている内皮細胞でできています。

これは、消化管のセロトニンは血中に取り込まれたとしてもその多くが代謝されてしまい、さらに代謝されなかった分も「脳血液関門（BBB ..

体の血管の内壁も内皮細胞に覆われていますが、内皮細胞と内皮細胞にはすき間があります。そのすき間を通って血管と組織の物質が自由に行き来できるようになっています。対して、脳の血管の内壁は内皮細胞で密に覆われており、すき間がありません。脳では、内皮細胞である血液脳関門を介して、脳と血管の物質の行き来が管理されています。

血液脳関門は、毛細血管の内皮細胞の間隔が極めて狭いですが、アルコール、カフェイン、ニコチン、抗うつ薬などは通過します。また、脳炎やのときは血液脳関門の働きが低下します。

に関与するミクログリアのAβ 貪食能に着目し、Aβの糖化とメラトニンの影響について検証した。

血液脳関門は「脳に必要な酸素や栄養素を血管から送り届ける」輸送機能、「脳の中の不要な物質を血管に出す」排出機能、「血管から有害物質が脳に入るのを防ぐ」バリア機能で、脳の中の環境を保っています。

（MGBA）は腸-脳軸の一部である。MGBAとは、腸内微生物と脳との間の双方向コミュニケーションネットワークのことである。腸内には何兆もの微生物が存在し、情報 、脳に伝達することができる。迷走神経、血液、免疫分子はすべて、腸内微生物のシグナルを2つの間で伝達する可能性がある。脳はこれらすべての感覚情報 を受け取り、他の情報 と統合し、ストレス反応または 食物代謝のような他の行動にシグナルを送る決定を下す。

(BBB)と いう概念2)3)の 実験的証明となった。(実際の

血管から血液脳関門を通って脳へ通過できるのは、脳の活動源となるブドウ糖やアミノ酸などの分子の小さな物質です。薬のような分子の大きな物質は血液脳関門を通過することができません。そのため、脳に良い作用があるとわかっている薬でも脳まで届けるのは難しく、脳内に届く薬の研究が多く行われているのです。

血管と脳との物質の行き来を厳格に取り締まっている血液脳関門ですが、外部環境や病気による影響を受けやすいことが知られています。


治療は脳内炎症なのでSSRIなどの抗うつ薬は効果が無い、また炎症と言っても一般的な抗炎症剤は効果がないし、当然脳内はBBB ..

ストレス、加齢、アルツハイマー病のリスク遺伝子であるAPOE4（アポリポタンパク質E4）などが血液脳関門に影響を与える要因となります。

また、セロトニンは概日リズムと深い関係をもつメラトニンの前駆体でもあります。

血液脳関門は脳のすべての領域に存在するわけではない。脳室周囲器官（circumventricular organs）と呼ばれる領域（中央隆起，脳下垂体，脈絡叢，松果体，大脳終板，最後野など）では血液と脳実質の間で自由に物質交換が行われる。これらの領域では神経細胞が血液に直接曝されるのが生理的に重要な意味を持っているのである。たとえばある特定の神経細胞から分泌された神経内分泌ホルモンが血流に乗って遠隔の標的器官に作用するためには血液脳関門（以下BBB）が邪魔になるのである。またこれらの神経細胞は血液中の特定のホルモン含量を感知し，神経内分泌ホルモンの分泌量を変えることにより，血液中のそのホルモン含量を調節するのであるが，その際にもBBBが邪魔になるのである。この領域と他の領域および脳脊髄液との問にはまた別の障壁が存在し，血液脳脊髄液関門（Blood-CSF Barrier）と呼ばれている（詳しくは総説7）を参照されたい）。

[PDF] Jean-Michel Scherrmann 先生

睡眠は我々の生命維持に必須であり、ホルモンなど多様な情報伝達物質で制御されます。本研究で着目したメラトニンは特に睡眠の誘導で中心的な役割を果たし、その過程ではGPCRの一種であるメラトニン受容体とGiタンパク質三量体による神経細胞の活動を抑制するシグナルが重要となります。メラトニン受容体は睡眠障害に対する治療標的として注目され、2010年に不眠症治療薬ラメルテオン（商品名ロゼレム）が承認されています。そのため、メラトニン受容体を含むシグナル伝達複合体の構造決定は睡眠のメカニズムの原子レベルでの理解のみならず、より効果的な薬の開発に貢献します。近年メラトニン受容体の結晶構造が報告されましたが、これらは不活性型構造を示しており、メラトニン受容体の活性化に伴う構造変化やシグナル伝達因子であるGiタンパク質三量体と選択的に共役する機構は不明なままでした。

る BBB を介した薬物輸送能力を知ることが必要です。 i.v、nasal、oral で Drug の輸送速度や量が異なると

国立精神・神経医療研究センターで行われた研究において、マウスに慢性拘束ストレスを与えると、一部の脳領域（海馬と扁桃体）で、血管の物質透過性が増大していることが見出されています1）。

いう面白い実験や in situ in vivo での脳の BBB 実験

脳以外の臓器の細胞では、毛細血管からしみ出た組織液と細胞の間で、直接、物質のやり取りが行われています。

海外研究者に私達のBBBモデルを用いた成果を英語でアピールしてきました。町並み ..

BCAAレベルは静脈血採血により、ロイシン、イソロイシン、バリンの濃度を測定した。なお、本研究はBCAAのサプリメントなどを用いて、BCAAレベルを変化させてその影響を検討するというものではない。介入はせずに、研究参加者個人のBCAAレベルを測定して、その値と上記の睡眠関連指標との関連を解析している。

メラトニンの生産と分泌を行う。 ・間質細胞は、松果体細胞の間に位置する ..

降幡教授は、ヒト初代培養細胞に不死化遺伝子を導入し、BBBの実体であるヒト不死化脳毛細血管内皮細胞を樹立する独自の手法を開発。同様にヒトペリサイト、ヒトアストロサイトの不死化も実現した。ここで着目したいのが不死化の可逆性だ。「一般に、分裂している細胞と、十分な大きさ・形に成熟した細胞の機能は異なります。つまり不死化細胞は増殖しているうちは、由来細胞の本来の機能を十分に発揮できないわけです。そこで私たちは、温度をトリガーとして不死化シグナルを解除する不死化遺伝子を初代培養細胞に導入しました。これにより樹立したヒト可逆的不死化細胞は、通常は絶えず増殖し続けますが、ある温度条件を与えると不死化シグナルが解除されて細胞分裂を止め、元に戻って細胞本来の機能を発現します。この温度を用いる方法は私達オリジナルの技術ではありません。しかし、単なる不死化細胞ではなく、高機能な可逆的ヒト不死化細胞を作成できるところに、私達の強みがあります」。降幡教授は、世界最高水準のヒト不死化細胞を作成できる世界でも一握りの研究者なのだ。

必須アミノ酸の一種であるトリプトファンは、睡眠関連ホルモンのメラトニン ..

関連の解析に際しては、結果に影響を及ぼし得る共変量として、性別、BMI、世帯収入、保護者の教育歴、職業、および、思春期発達スケールで判定した小児の発達段階などを調整した。小児の年齢ではなく発達段階を調整因子とした理由は、研究参加対象小児の年齢が11～12歳の狭い範囲に限られており、かつ思春期にはアミノ酸代謝が発達とともに複雑に変化するため。

VPAは中大脳動脈結紮モデルで炎症、ミクログリア活性化、BBB破壊などを阻害し ..

今回、東京大学大学院理学系研究科の濡木理教授らのグループは、クライオ電子顕微鏡による単粒子解析法でメラトニン受容体MT1とGiタンパク質三量体で構成されるシグナル伝達複合体の立体構造を解明しました。さらに国内外の複数の研究室との共同研究の下で機能解析やバイオインフォマティクス解析を行い、受容体の活性化メカニズムやGiタンパク質三量体と選択的に結合する機構を明らかにしました。この研究成果により、睡眠障害の治療薬開発が促進されると共に、GPCRとGタンパク質との選択的なシグナル伝達に関する研究が進展することが期待されます。

便秘でも下痢でも、精神的なストレスがお腹に影響を与えることからもわかるように、「ストレスは万病のもと」といって差し支えないでしょう。

国立精神・神経医療研究センターで行われた研究において、マウスに慢性拘束ストレスを与えると、一部の脳領域（海馬と扁桃体）で、血管の物質透過性が増大していることが見出されています。

体メラトニン含量､血漿メラトニン濃度(Kawashima et a1.,1984)

「血液脳関門（BBB）は、脳毛細血管内皮細胞からなり、その周りをペリサイトとアストロサイトが覆う独特の構造を持っています。これまで初代培養細胞を使ったBBBモデルが構築された例はありますが、ヒトのBBB 機能を反映し、かつ創薬で使えるほど簡便で大量に構築することができるモデルはありませんでした」と降幡教授は解説する。

BBBには厳格な フィルター があり、CNSのホメオスタシスを一種の保護機能として ..

降幡教授は、ヒト可逆的不死化脳毛細血管内皮細胞、ヒト可逆的不死化ペリサイト、ヒト可逆的不死化アストロサイトを樹立し、三つをヒトのBBBと同じ順序で配置して培養することでヒトBBBの再構築に成功。ヒト可逆的不死化細胞を用いることで、従来のモデルにはない圧倒的な汎用性（誰でも簡単に使える）と優れた機能の両方を実現するモデルを作り出した。実証実験によって、モデルが細胞間結合や薬物排出トランスポーターの発現と機能といった、ヒトBBBの特徴を有していることも確かめている。