阻止円の直径から、希釈法では MIC 値から、抗菌性物質に対する感受性の程度 ..
加齢による老化の大きな原因として酸化ストレスがあげられています。酸化ストレスとは活性酸素による生体組織の障害をいい、活性酸素とは「酸素原子を含む反応性の高い化合物の総称」と定義されます。具体的には、スーパーオキサイド、ヒドロパーオキシル、過酸化水素、ヒドロキシラジカル等ですか、さらに、窒素と硫黄を含むラジカルを含みます。生体内には活性酸素を消去し無毒化する防御系として、スーパーオキサイド・ディスムターゼ（SOD）、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ等があります。
米国で実施された無作為で偽薬を対照とするAMDの治療・予防に関する二重盲検試験で、抗酸化物質が加齢性疾患の進行を遅らせることが明確に証明されました。3,600人の患者をプラセボ群903名、ビタミン服用群945名、ビタミンと亜鉛服用群888名にわけ、進行および視力の推移を経過観察したのです。平均経過観察期間6.3年におよび、脱落者は2.4%でした1)。その結果、ビタミンと亜鉛服用群はプラセボ群と比較して視力低下及び進行が抑制されました。ちなみに、亜鉛は、銅、鉄などの重金属イオンが腸管から吸収されるのを阻害するのでウイルソン病の治療薬としても使われています。
引用文献
1) Age-related Eye Disease Study Research Group: ARES report no. 9. Arch. Ophthalmol., 119: 1439-1452, 2001
ピルリマイシンは他のリンコマイシン系抗生物質と同様に大腸菌及びサルモ ..
慶應義塾大（医）眼科の坪田一男教授は、眼疾患のかなりの部分が加齢によると次のように述べています。「加齢黄斑変性、緑内障、白内障、ドライアイ、老視などは、加齢が最大のリスクファクターである。加齢が原因であれば、加齢そのものに干渉することによって眼の病気を発症させないようにできないものか、誰でも思う。実は、加齢黄斑変性症において活性酸素のスカベンジャーといわれるビタミンA、C,Eと亜鉛の組合せにより進行が抑制できることが、最近、大がかりな研究でわかってきた」。
糖尿病が多発する欧米ではDMEも深刻な失明原因です。全米の患者数は50万人、毎年新に7万5千人が網膜症を発症します。ヨーロッパ・ユニオンも米国と同様な状況にあると言われているので、wet AMDとＤＭＥは社会的に大問題なのです。さらに悪いことに、wet AMDとDMEに対しては有効な治療手段がありません。
wet AMDとDMEは、ガン、アテローマ性動脈硬化、関節炎等とならんで血管新生病に分類されています。つまり、網膜の炎症に栄養と酸素を供給するため、炎症巣に向かって血管が新生します。この新生血管は出来損ないで、血管壁からの血漿成分の漏出、さらに、容易に破綻して出血が起こります。その結果、周囲の細胞が壊死して深刻な視力障害が起こり、最悪のケースでは失明します。前記、Eye Tech社は、血管内皮細胞の選択的な増殖因子であるVEGFを捕捉して受容体との結合を阻止する低分子量のRNAをwet AMDとDMEの治療薬として研究開発しているベンチャー企業です。
①培地厚は阻止円直径に影響を与えるので4mmを厳守する。 ..
ところで、わが国でも年間に数千人が視覚を喪失していることをご存知でしょうか。しかも、医学の進歩が寿命の延長に追いつけないため、中途失明率は日米などの先進国で増大しています。わが国では中途失明の原因として最も多いのが糖尿病性網膜症(DME)、厚生労働省の統計によると年間2500～3000人が失明しています。米国に目を転ずると、DMEにも増して猛威を振るっている眼病があります。加齢黄斑変性症（AMD）、特に滲出型AMD（wet AMD）です。AMD治療薬を開発している米国Eye Tech社のホームページによると、全米のAMD患者は1500万人、診断確定の数ヶ月～2年以内に深刻な視力損失ないし全盲に見舞われる滲出型は160万人です。50才以降に発症するので、ベビーブーマー世代がAMDを好発する年齢に達したため、毎年20万人の新しいwet AMD患者が加わります。
動物のセンサーである"視覚、聴覚、嗅覚、味覚、触覚"を五感と呼んでいます。どのセンサーも正常な生活を営むうえで必須ですが、視覚の喪失は日常生活にもっとも大きな被害を与えることは確かです。聴覚を喪失した場合を考えてみましょう。ベートーベンとスメタナが、不朽の名作「第九交響曲」と交響詩「我が祖国」を作曲したのは、聴覚を喪失してからでした。加えて、聴覚を失ったスメタナは、弦楽四重奏の傑作「我が生涯より」と同第二番を残しました。これらの曲に表現された"聴覚を失った悲しみ"は聴くものの魂を揺さぶります。音が聞こえなくても、大作曲家は心に刻んだ音のイメージだけで作曲することができたのでしょう。ところが盲目の画家が傑作を残したと云う話しは聴いたことがありません。それどころか、中年期以降に視覚を失うと、他人の援助なしには生活もままならなくなります。一挙に身体障害者に転落するのですから、中年期以降に盲目になった人々の悲痛は察するにあまりあります。
8mmのディスク（アドバンテック社製）を、阻止円の形成確認用に使用した。 ..
"超高齢社会と歯周病"と"少産少子社会と不妊治療"は、今日的な話題です。両者とも日和見感染症が原因でありながら、治療における免疫からのアプローチが忘れられていました。本章で提供した話題は、二重盲検の治験による検証が必要です。牛乳から抽出するラクトフェリンは低コストで量産が可能であり、安全性に不安がありません。二重盲検による治験も、創薬のような巨額の研究開発投資は不要でしょう。この章をお読みいただきラクトフェリンに興味を抱かれた先生方は、ぜひとも研究にご参加いただきたいと思います。この興味ある素材が一日も早く陽の目を見ることを願って本章の終わりとします。
詳細は次号以降にしますが、"ラクトフェリンと早流産と低体重児出産"の関連については、興味深い研究が行われています。昭和大医学部産婦人科の大槻克文博士等のグループは、マウスおよび家兎を用いて早流産モデルを作成し、ヒト・ラクトフェリン遺伝子を組替えた麹菌Aspergillus awamoriが生産したヒト遺伝子組替ラクトフェリン
（rh-LF）を投与して早流産に及ぼすrh-LFの作用を検討しています。ヒト並びにウシの天然型のラクトフェリンは、分子量の約10%に相当するシアル酸型糖鎖をもっていますが、rh-LFは糖鎖がポリマンノースである点で違っています。しかし、蛋白部分のアミノ酸配列は、天然型のヒト・ラクトフェリン（h-LF）と同一であり、X線回折法で解明された分子構造も両者は同じでした。したがって、rh-LFは質的にh-LFと同一の生物活性を持っていると考えてよいでしょう。
妊娠マウスに大腸菌のリポ多糖（LPS）を投与して作成する早産モデルに対し、rh-LFの腹腔内投与は、LPS単独投与群に対し有意に妊娠期間を延長し、母獣の血清および羊水における炎症性サイトカインであるインターロイキン-6（IL-6）とTNF-αの濃度上昇を抑制しました。さらに、妊娠家兎の子宮頸管に大腸菌を感染させる流産モデルでも、rh-LFの投与量は僅か2.5 mg/kgですが、妊娠期
間および仔死亡率の有意な改善を認めています。この研究は歯周炎の妊婦に起こる早産とは異なり、病態モデルは細菌性膣炎や頸管炎から病原菌が上向性に感染する絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis）を想定し作成されました。しかし、大腸菌も日和見病原菌ですから、感染した羊膜に炎症を起こし、その結果として早流産を惹起すると云う点で、歯周病菌と同種の現象をみている可能性が高いと思います。
5 直径 18 mm の阻止円内に複数のコロニーがある場合は陽性と判定する。 Page 16
テトラサイクリン塩酸塩は、飲む避妊薬の効き目を弱めてしまう可能性があります。腸内の菌のバランスが変わることで、女性ホルモンの再利用が妨げられることが原因だと考えられています。
弱毒の日和見病原菌ですが、歯周病の病原菌はデンタルプラーク、あるいは、歯肉に限局して増殖するほどお人好しではありません。血流にのって移動し、いろいろな組織にバイオフィルムのコロニーをつくって定着します。通常の病原菌であれば獲得免疫と補体系によりたちまち取り押さえられます。
悪いことに、歯周病を惹起する細菌群はもともと血漿とほぼ同じ成分である歯肉溝液の中で生存しています。血液の中に入り込んでもあまり殺菌・貪食されずに、しばらくは生き延びられます。そのような特殊な環境下でも生存できる菌だからこそ歯周組織でも生存でき、それがたまたま歯周病の病巣で最初にみつかったため歯周病菌と呼ばれるようになったのです。毒素をまき散らし、宿主側の免疫細胞に炎症性サイトカイを産生させて、いろいろな疾病を惹起することが分かってきました（図４）。これらの疾病のなかでも歯周病と因果関係が明確なのは、細菌性心内膜炎、早流産と低体重児出産、動脈硬化と高齢者の誤嚥性肺炎でしょう。
大腸菌の増殖を抑制してビフィズス菌を増やすといわれ、身体の調子を保ち、免疫を ..
牛乳から抽出したラクトフェリンは、育児用調製粉乳、ヨーグルト、牛乳に添加されて市販されているだけでなく、健康食品としても全国的に普及しています。つまり、ラクトフェリンは用法・用量に制限がない食品であり、事故は皆無ですから倫理的な制約なしに治験を実施できます。そこで筆者はラクトフェリンを120 mg含有する顆粒を調製し、歯周炎患者の同意を得て症状の改善効果を検証する臨床治験を実施しました。
治験はラクトフェリン顆粒を一日二回、口中に水を含んで内服し、顆粒を水に溶かしながらウガイの要領で30～60秒間口中を往復させた後、飲み下してもらう方法を採りました。投与期間は5～7日間です。βラクタム抗生物質の全身投与およびテトラサイクリンの局所投与は併用しませんでした。臨床的な評価は、ラクトフェリン治療前後における歯肉の炎症および浮腫の程度です。結果は表２に示すように、ラクトフェリンは歯周炎患者における炎症および浮腫などの臨床的な他覚症状を明らかに改善する効果を示しました。
（菌が発育していない部分を阻止円と言います。） 薬剤の効果がなければ、ディスクの周辺にも菌は発育するので阻止円は形成されません。
メシル酸ガレノキサシン水和物の薬価は、1錠あたり142.6円と設定されています。この抗菌薬は、呼吸器感染症の治療に広く用いられる重要な薬剤です。
従来のアミノグリコシド系抗生物質不活化酵素に対して安定で、KM や FM 耐性菌にも強
図3から分かるように、鉄飽和ラクトフェリン、鉄除去ラクトフェリンおよび製剤化したラクトフェリンは、P. gingivalisに対し殺菌作用を示しません。この実験とは別にP. gingivalis ATCC 33236を被検菌として、生育を阻止する最少濃度を求める試験を行いましたが、最高の50 mg/mlでも生育を阻害しませんでした（表２）。
[PDF] Microbiological Experiments-6
この菌は宿主が 健康であれば、歯溝、舌背部のヒダのような酸素が届かない部位に定着し細々と生息しています。しかし、宿主の免疫能低下、あるいは環境因子の激変により生活条件がよくなると、歯溝で急速に増殖し歯肉に侵入して、歯を支える歯槽骨を溶かし始めます。支えてくれる骨が溶けると、歯は歯茎から脱落してしまいます。
歯溝に病原菌が繁殖しバイオフィルムのプラーク（歯垢）をつくり始めてから、歯が抜け落ちるまでには長い時間がかかり、その間、歯肉では炎症の寛快と再燃が繰り返され悪化して行きます。歯周病の主要な治療は、"歯茎の病巣を切り取る"、あるいは"歯垢を掻き取り"感染源を断つ方法です。それに加えてβラクタム系抗生物質の全身投与、テトラサイクリン系抗生物質の歯周ポケット投与による病原菌の増殖抑制が試みられてきました。つまり、従来の治療は病巣の切除と抗菌剤療法により病原菌を減らす方法です。
しかし、歯周病の根本的な原因が全身ないし口腔の免疫能低下にあるのですが、治療法に免疫能改善の視点が欠落していました。
ラクトフェリンは日和見病原菌の実験的感染を抑制する作用を示しますので、P. gingivalis ATCC 33277に対する抗菌活性を測定してみました（図 ３）。
は，レボフロキサシン（0.18 µg/L），クラリスロマイシン ..
今日、成人が歯を喪失する原因の90%以上が歯周病です。歯周病は自然治癒がなく、かなり進行するまで自覚されにくいため、気付いたときには手遅れが現状です。歯周病が口腔に定着・生息する嫌気性細菌による日和見感染症であることは確かです。容疑がかかる病原菌は10種ほどですが、真犯人を同定することは難しいようです。
コッホの三原則と言って、病原微生物の同定は「病巣から分離できる」「in vitroで培養できる」「動物に感染させると感染症を再現できる」の三つを満たすことが必要なためです。歯周病の病原菌はin vitroでは抗菌剤に高い感受性を示すので、簡単に退治できると思われるかもしれません。ところが、病原菌はバイオフィルム(Biofilm)に包まれているので抗菌剤に対し高度に抵抗性です。歯周病の発症と進行は、さまざまな危険因子が関与します。危険因子は局所のバイオフィルム形成を促進する因子の他に、閉経期における女性ホルモンの変化、糖尿病、好中球機能不全、HIV感染症、その他の免疫能を低下させる全身疾患、遺伝的素因、ストレス、喫煙、多量の飲酒、食習慣、運動不足等で、複雑な背景のもとに多様な病態を呈します。歯周病は混合感染と云われますが、成人に歯周病を起こす真犯人の一つと目されるのは、Porphyromonas gingivalisです（図２）。
善されたニューマクロライド（クラリスロマイシン、アジスロマイシン等）が既に使用さ.
ラクトフェリンは日和見病原菌の実験的感染を抑制する作用を示します
クラリスロマイシン 1回 200mg 1日2回3～5日間経口投与 ..
さらに、高齢者195名のMRI（核磁気共鳴画像法）で撮影した脳の画像を用いて、歯やかみ合わせの状態と脳の萎縮との関係を調べました。その結果、歯やかみ合わせを支持する場所の数が少ないほど、記憶に密接に関係する海馬を含む側頭葉内側部や、計算や思考、空間の認識などの高次機能と関係する前頭・頭頂連合野に相当する領域の容積が明らかに減少することを確認しました（図２）。アルツハイマー病はこれらの部位の萎縮が起こることで知られています。
日本は、世界に例を見ない速さで人口の高齢化が進んでいます。１人あたりの歯の数は、40歳で25本、それ以降は2年に1本の割合で歯が失われ、60歳で15本、80歳でわずか3本という惨状です。「8020運動」の目標は、QOL（Quality of Life、生活の質）の確保・向上だけではありません。老化を遅らせ健康な生活をエンジョイするためには、歯と歯茎の健康は欠かせないものなのです。さらに噛む事によって、唾液の分泌が多くなりますが、唾液にはパロチンという老化を抑制するホルモンが含まれています。また、噛むほどに満腹中枢が刺激され過食を抑制するので、肥満から起こる生活習慣病の予防にもなります。日本は世界一の長寿国になりましたが、問われているのは寿命の長さではありません。寿命（健康）の質なのです。
[PDF] 薬剤耐性ワンヘルス動向調査 年次報告書 2018（たたき台）
歯の喪失とボケの関係を（社）日本歯科医師会のホームページから引用してみました。東北大学の渡邉誠教授等は高齢者の歯数やかみ合わせの状態が痴呆予防にどのくらい関係しているかに関する研究を行い、歯を残すことが痴呆予防につながる可能性を指摘しています。この研究は、平成14年度に仙台市内に住む70歳以上の高齢者を対象とした医科および歯科の総合的な健康診断の結果をもとにしています。健診で行ったMMSE（痴呆の程度を測る30点満点の聞き取り式テスト）の点数をもとに、受診した高齢者1,167名を、正常群 （28点以上）652名
（56%）、痴呆予備軍と考えられる軽度認知障害疑い群（22～27点）460名（39%）、痴呆疑い群（21点以下）55名(５％)の3つのグループに分類しました（表１）。そこで各グループの現在歯数（残っている歯の数）を比較したところ、正常群から順に、14.9本、13.2本、9.4本となり、MMSEの点数が低いグループ ほど現在歯数が少ない結果となりました（「高齢者の歯と痴呆」 （東北大学大学院歯学研究科 渡邉誠教授等：日歯広報2月 25日号（1316号））。
クラリスロマイシンが 886 から 1866 ng/L 含まれていたことが示されて ..
なかでも脳の老化、すなわち、痴呆を促進するのは歯の喪失が危険因子と考えられています。いずれにせよ、老化を遅らせ、健康で人生をエンジョイできる期間を延長することは、個々人にとって重要なだけではなく、これからの日本にとって必須です。2065年には三人に一人が65歳以上の高齢者になり、女性が生涯にわたり産む子供の数が1.3人を切る現実をわれわれは直視しなければなりません。生産人口を維持するには、元気に人生と仕事をエンジョイできる期間を延長し、職場に80才の高齢者も珍しくない世の中になる必要があるのです。医療費を無制限に膨張させずに、超高齢社会の生産人口を維持する手だてがあるでしょうか。
)､下水処理水中に含まれるレボフロキサシン､クラリスロマイシンの分
長年の臨床家としての体験からみて、歯周炎は発症原因を除去することなしには、自然治癒は認められません。ここに認められる改善効果は、ラクトフェリンに由来するものと思われます。さらに、予想の通り副作用はいっさい認められませんでした。 "局所の疼痛""歯茎の腫れ""浮腫による歯のぐらつき"などの自覚症状も、僅か1週間以内に過半数で改善されています。治療期間が短期間だったことを考慮すると、この改善効果は注目に値します。この臨床治験は小規模であり、二重盲検方式を採用していません。したがって、ラクトフェリンの歯周病に対する効能・効果を医療の世界で認識させ、病苦に悩む患者を救済するためには、広汎な二重盲検試験が必須です。また、ラクトフェリンの作用機作を解明する必要があります。一方、経口投与したラクトフェリンは胃で短時間に消化させるため、腸溶製剤あるいは舌下錠のように口腔に保持してラクトフェリンを徐々に放出させる口腔貼付錠などの製剤的な検討が必要です。
二重盲検法を採用しなかった不備はあるにせよ、筆者が観察した歯周病に対するラクトフェリンの改善効果は明確です。歯周炎は免疫能が低下した際に起こる日和見感染症であるからには、免疫賦活による治療のアプローチがなされるべきです。